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Oct 24, 2023

NDV による暫定的な安全性と免疫原性

volume del vaccino npj 8,

npj ワクチン第 8 巻、記事番号: 67 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) の感染を阻止できる、安全で効率的かつ低コストのコロナウイルス感染症 2019 (COVID-19) ワクチンが依然として必要とされています。 ここで我々は、感染細胞内およびウイルス粒子の表面上でスパイクタンパク質の安定バージョンを発現する生きた組換えニューカッスル病ウイルス（NDV）に基づくワクチン候補を評価した（AVX/COVID-12-HEXAPRO、別名： NDV-HXP-S として）。 このワクチン候補は、インフルエンザウイルスワクチンと同様に、発育卵中で低コストで増殖させることができ、また鼻腔内投与も可能であり、粘膜免疫を誘導する可能性がある。 私たちは、91人のボランティアを対象としたメキシコでの非盲検非ランダム化非プラセボ対照第I相臨床試験において、筋肉内、鼻内、または鼻内経路を介したプライムブーストレジメンとそれに続く筋肉内経路でこのワクチン候補を評価しました。 この試験の主な目的はワクチンの安全性を評価することであり、第二の目的はさまざまなワクチンレジメンの免疫原性を判定することでした。 ここで報告された中間解析では、ワクチンは安全であることが判明し、試験された高用量では筋肉内または鼻腔内に続いて筋肉内投与した場合に免疫原性があることが判明し、ワクチン候補のさらなる臨床開発の基礎となった。 この研究は、ClinicalTrials.gov 識別子 NCT04871737 で登録されています。

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) は、2019 年末に中国で出現し、それ以来、2019 年コロナウイルス感染症 (COVID-19) のパンデミックを引き起こしました1,2。 SARS-CoV-2 に対するワクチンは急速に開発され、安全で有効であることが示されています3。 しかし、多くの低・中所得国（LMIC）では、ワクチンへのアクセスは依然として限られています。 さらに、mRNA ベースの新型コロナウイルス感染症ワクチンは冷凍保存と輸送が必要であり、LMIC での使用が大幅に制限されています。 さらに、利用可能な新型コロナウイルス感染症ワクチンの多くは製造にコストがかかり、1回あたりの価格に影響を与えます。 さらに、現在承認されているすべての新型コロナウイルス感染症ワクチンは筋肉内に注射されるため、全身性の免疫は強いものの、粘膜免疫が存在しないか弱いものになります4。これは、SARS-CoV-2に対する滅菌免疫を達成するために重要であると考えられています。 さらに、B.1.617.2 (Delta) のようなより感染力の高い亜種では、突破口感染の割合が増加し 5、B.1.1.529 (Omicron) の出現でピークに達しています6、7、8、9、10、11。 、12、13。 これらの画期的な感染症は無症状であることが多く、症状があっても軽症であり、重症化に対する防御力は依然として高い14,15。 しかし、それらが起こるという事実は、おそらく、上気道の粘膜表面上の体内への侵入点でウイルスを中和することができる持続的な粘膜免疫の欠如の結果であると考えられます。 潜在的に粘膜免疫を誘導するワクチンは、滅菌免疫を誘導し、ウイルスの感染を阻止するのに適している可能性があります16、17、18。

上記の問題に対処するために、当社はニューカッスル病ウイルス (NDV) ベースの SARS-CoV-2 生ワクチンを開発しました。 NDV は、哺乳類では高度に弱毒化された鳥パラミクソ ウイルスであり、ヒトでは腫瘍溶解性ウイルスとして、また前臨床モデルでは生ワクチン ベクターとして試験されています 19、20、21、22、23、24、25、26、27。 私たちは、SARS-CoV-228、29、30 のスパイクタンパク質を発現するように NDV の LaSota ワクチン株を遺伝子操作しました。 使用されるスパイクタンパク質のバージョンは、6 つのプロリン変異と多塩基切断部位の欠失を含む強化された免疫原設計に基づいており、スパイクを安定した融合前立体構造に保ちます。 さらに、ニューカッスル病ビリオンへの最適な組み込みを確実にするために、スパイクタンパク質の細胞外ドメインをNDV融合タンパク質の膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに移植しました。 したがって、ワクチンベクターは表面にスパイクを持ち、感染する細胞内でスパイクを発現します。

NDV は鳥ウイルスであり、発育鶏卵内で非常に高い力価まで増殖することができます。 使用されるインフルエンザウイルスワクチンの大部分の生産には発育卵が使用されるため、このNDVベクターワクチンの生産能力はすでに高所得層とLMICに存在します32。 これにより、ワクチンを非常に低コストで製造することも可能になります。

我々は以前、このNDVベクター化ワクチンの不活化ワクチンと生バージョンが、異なる投与経路を用いたブタモデルを含む動物モデルにおいて、安全で忍容性が高く、免疫原性が高く、防御効果があることを示した。 これらのデータは、本明細書で報告するフェーズ I プロトコルの設計に貢献しました 28、29、30、33、34、35。 不活化バージョンのワクチンは現在、ベトナム (NCT04830800)、ブラジル (NCT04993209)、タイ (NCT04764422) で臨床開発中です。 タイでの中間結果では、筋肉内注射される不活化製剤は安全であり、免疫原性が高いことが示されています 34。 ここでは、91年に非盲検、非ランダム化、プラセボ対照の第I相試験で、ワクチンの生バージョンであるAVX/COVID-12-HEXAPRO（パトリア、NDV-HXP-Sとしても知られる）をテストした。健康なボランティア。 ワクチンは、筋肉内プライム-ブーストレジメンを介して投与されるか、粘膜免疫の最適な誘導のために鼻腔内プライム-ブーストレジメンを介して投与されました。 さらに、鼻腔内免疫化とそれに続く筋肉内投与も試験した。 以下に、メキシコでのこの試験の安全性と免疫原性の中間結果を報告します(NCT04871737)。

2021年5月24日から2021年8月20日まで、142人のボランティアが評価されました。 3人の被験者はグループ割り当て前に自発的に研究から離脱したが、48人は適格基準を満たさなかったため除外された（補足表3）。 90人の適格なボランティアが9つの異なるグループに登録され、IMで2回投与されるか（IM-IMグループ）、INに続いてIMで連続投与されるか（IN-IMグループ）、または3週間に2回のINワクチン接種を受ける（IN-INグループ）かのいずれかが行われました。間隔 (図 1 および 2、表 1 ～ 3)。 3 つの異なる用量レベル、低用量 (LD)、中用量 (MD)、および高用量 (HD) が評価されました。 安全集団グループ間の性別による参加者の分布は、投与量/投与経路に応じて統計的に有意な差を示さなかった。 参加者全員が自分をメスティーソだと名乗った。 年齢に応じた患者の分布に関しては、どの投与経路でも低用量、中用量、または高用量を投与された群間に有意差はありませんでした。 各研究グループの平均年齢、参加者の年齢範囲、性別分布、体重、身長、BMIを図1Cに示します。 最初のワクチン接種後 45 日目まで、登録された個人は安全性評価のために研究から除外されませんでしたが、ベースライン力価が陽性であるため 1 名の被験者が免疫原性評価から除外されなければならず、また、数名の被験者が以下の理由により除外されなければなりませんでした。 SARS-CoV-2 感染 (表 4)。

研究スケジュールの概略図。投与経路、ワクチン接種時点、免疫原性分析のためのサンプル収集を示します。 3 つの異なるワクチン接種レジメンがテストされました。 筋肉内 (IM) に続く筋肉内 (IM)、鼻内 (IN) に続く鼻内 (IN)、および鼻内 (IN) に続く筋肉内 (IM) 投与を左側に示します。 サンプル収集の時点 (最初のワクチン投与後 0、14、21、28、42、90、180、および 365 日) およびワクチン投与の時点 (赤い注射器で示す) を右側に示します。 B 免疫原性を評価するために収集された検体の種類を示す図。 C 試験参加者のサブグループの特徴と人口統計情報 (n = 91)。

最初にスクリーニングされた参加者の数 (n = 142)、登録基準に失敗した参加者 (n = 48)、早期撤退 (n = 3)、および試験に含まれ、次のいずれかに割り当てられた適格な参加者 (n = 90) を表す図。 3 つのワクチン接種レジメン (グループあたり n = 30) と用量 (低 n = 10、中 n = 10、高 n = 10)。 当初は適格とみなされてIM-IMレジメンを受けたが、その後SARS-CoV-2抗体陽性により研究基準を満たさなかった参加者を左側に示す。 登録失敗の詳細な説明は、補足表 3 にあります。

一般に、すべての製剤は忍容性が高く、反応原性はほとんど検出されませんでした（図3および4、補足図1）。 被験者の最新登録の最初のワクチン接種後 45 日目までに、有害事象が合計 625 件発生しました（AE は合計で、そのうち 319 件は要請型有害事象（SoAE、2 回のいずれかの投与後 7 日以内）に発生しました）要請期間内のこれら 319 件の SoAE のうち、66 件は局所的、253 件は全身性と考えられました。一般に、異なるグループ間の SoAE の分布は、IN 経路の場合を除き、個体数や重症度において有意な差はありませんでした。注射関連の SoAE を示さなかった人、および鼻関連の SoAE を示さなかった IM ワクチン接種を受けた人 また、経路または用量ごとの全身性イベントの種類に関する傾向は検出されませんでした。 4、頭痛、倦怠感、筋肉痛が最も頻度の高い軽度のSoAEであり、全身性事象の種類は投与経路や用量レベルによって変化しなかったが、投与後にほとんどのグループでAEとSoAEの数が若干減少したことが観察された。 2回目の投与（補足図1）。 評価された投与経路または用量はいずれも重篤な有害事象と関連しなかった。 臨床検査の異常は、登録されたすべての有害事象の約 1% を占めました。

すべての研究グループにおける、1回目（A～C）または2回目（D～F）投与後のワクチン投与後の経路（INまたはIM）別のワクチン投与後の局所有害事象（SoAE）の頻度。 LDは低用量、MDは中用量、HDは高用量。

1回目（A～C）または2回目（D～F）投与後のすべての研究グループの経路（INまたはIM）別のワクチン投与後の全身性有害事象（SoAE）の頻度。 LDは低用量、MDは中用量、HDは高用量。

625 件の AE のうち、552 件 (88.3%) が軽度、68 件 (10.9%) が中程度で、重度のイベントは 5 件 (0.8%) のみ記録されました (重度の SoAE は記録されませんでした)。 補足図 1 に示す重度の有害事象は、IM/IM 高用量では 1 名、IN/IN 高用量では 2 名、IN/IM 中用量では 1 名で発生し、すべて最初の投与後に発生しました。用量。 症状には、月経困難症、嗜眠、腹痛、疲労、眠気などが含まれます。 上述したように、死亡や重大な有害事象は報告されておらず、バイタルサインの変化や臨床的に重要な事象も報告されていません。

さまざまな用量レベルおよびさまざまなワクチン接種経路でのワクチンの免疫原性を決定するために、最初にスパイクタンパク質の S1 ドメインに対して酵素結合免疫吸着検定法 (ELISA) を実行しました (図 5)。 S1 がターゲットとして選択されたのは、スパイクのこのサブドメインには N 末端ドメインと、中和エピトープの大部分をホストする RBD が含まれるためです。 さらに、その標的に焦点を当てた信頼性の高い市販の ELISA が地元で入手可能でした。 IM-IMワクチン接種計画では、最初の投与後に抗S1抗体の誘導はほとんど観察されませんでした。 しかし、2回目の投与では、HDグループでは力価が上昇し、反応性が高くなり、MDおよびLDグループでは反応性が若干低下しました。 予想通り、INワクチン接種後の反応は低く、実質的な反応性は追加免疫後のHDグループでのみ検出され、グループ内の個体の56％が検出可能な力価を有していた。 最後に、IN-IM レジメンでは、反応性は IM-IM レジメンと同様であり、追加免疫後の反応率は 89% でした。 HD IM-IM レジメンによって誘導された抗体力価は、一般に、回復期の個人の力価と同等かそれより高かった。

スパイクタンパク質のS1サブユニット（受容体結合ドメイン（RBD）を含む）に対する抗体を、ベースライン時と初回ワクチン投与から14、21、28、42日後にELISAによってワクチン接種者の血清から測定した。 高用量（上段）、中用量（中段）、または低用量（下段）のIM-IMレジメン（左列）、IN-INレジメン（中列）、またはIN-IM（右列）を受けている個人行) のワクチンが表示されます。 ヒト回復期血清 (HCS) サンプルを追加のコントロールとして追加しました。 検出限界 (LoD) は水平の点線で示されます。 棒は幾何平均を示し、誤差は 95% 信頼区間を示します。 負の値は LoD の半分として示されます。 統計的有意性は次のように示されます:*P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001、フリードマンの分散分析とそれに続くダンの多重比較検定。

結合抗体は免疫原性の重要な指標であり、防御と相関しています 36,37 が、機能的な抗体力価も決定したいと考えていました。 この中間解析では中和アッセイは利用できませんでしたが、RBDとACE238の間の相互作用の阻害を測定する代替アッセイを実施しました。 このアッセイで検出された力価は、結合アッセイの結果を反映しています (図 6)。 HD IM-IM グループでは、最初のワクチン接種により 2 名の被験者で阻害力価がわずかに増加しました。 しかし、ブースト後の時点では強い阻害活性が観察されました。 これは MD グループと LD グループでも観察されましたが、そこではさらにばらつきが検出されました。 IN-IN グループでは阻害活性はほとんど検出されず、HD グループの被験者でのみ検出されました。 IN-IM グループは中間の表現型を示し、HD グループのすべての個体がブースト後の阻害抗体を持っていました。 MD グループの反応率は低く、LD グループでは検出限界を超える活動を示した人はわずか 20% でした。 HD IM-IM レジメンにおける阻害は、一般に、回復期の個人の阻害に匹敵しました。 ただし、このアッセイではダイナミック レンジが限られているため、非常に強い反応を持つグループ間の差異を判断することはできません。 したがって、HD IM-IM と、両方の力価が定量上限にあった回復期グループとの間に実際の違いがあるかどうかを言うことは不可能です。 要約すると、IM-IMレジメンでは高頻度の被験者が抗体の結合および阻害に反応しましたが、HD IN-IMグループでは中程度から高頻度が検出されました（補足図2）。 注意点として、この研究は、特に差が小さい場合に、グループ間の違いを見つけることができるように設計されていませんでした。

アンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) との相互作用を阻害する受容体結合ドメイン (RBD) に結合する抗体を、ベースラインおよび 14、21、28、および 42 日目に RBD-ACE2 相互作用阻害アッセイを使用してワクチン接種者の血清中で評価しました。最初のワクチン投与後。 高用量（上段）、中用量（中段）、または低用量（下段）のIM-IMレジメン（左列）、IN-INレジメン（中列）、またはIN-IM（右列）を受けている個人行) のワクチンが表示されます。 ヒト回復期血清 (HCS) サンプルを追加のコントロールとして追加しました。 このアッセイで陽性として確立されたカットオフ (30%) は、水平の点線で示されています。 カットオフはメーカーによって決定され、それはネガティブコントロールおよび回復期血清を用いてINERによって検証されました。 棒は幾何平均を示し、誤差は 95% 信頼区間を示します。 統計的有意性は次のように示されます:*P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001、****P < 0.0001、フリードマンの分散分析とそれに続くダンの多重比較検定。

細胞免疫応答は、特に中和抗体力価が低い場合に、SARS-CoV-2 からの防御に重要であることが示されています 39。 ここでは、スパイクタンパク質による刺激時にインターフェロン-γ (IFN-γ) を産生する CD3+、CD4+、および CD8+ 細胞の割合を決定することにより、特異的な細胞性免疫応答を評価しました。 42日目と0日目を比較すると、IFN-γ産生CD3+細胞の有意な誘導が3つのHDワクチン接種レジメンすべてで検出されましたが、MDおよびLDグループでは検出されませんでした（図7）。 HD IM-IM および IN-IN グループでは IFN-γ 産生 CD4+ 細胞に傾向が見られましたが、この増加は IN-IM HD グループでのみ統計的に有意でした。 MD グループと LD グループでは CD4+ の有意な増加は見つかりませんでした。 CD8+ IFN-γ 産生細胞については、IM-IM HD グループでも傾向が観察され、HD IN-IN および IN-IM グループでは誘導が有意でしたが、MD グループと LD グループでは有意ではありませんでした。 アッセイの特異性の対照として、培地刺激細胞とスパイク刺激細胞の比較を実施しました (補足図 3、4、および 5)。 参加者のほとんどは、培地による刺激により、検出不可能なレベルの活性化された CD3+、CD3+CD4+、および CD3+CD8+ T 細胞を有していた。

PBMC は、ベースライン時および最初のワクチン投与の 42 日後にワクチン接種者から収集されました。 IM-IMレジメン（左列）、IN-INレジメン（中列）、またはIN-IM（右列）を受けている個体を、ワクチンの投与量（低、中、または高）で階層化して示しています。 活性化された CD3+ (上段)、CD4+ (中段)、および CD8+ (下段) T 細胞を、組換えスパイクタンパク質と 18 時間インキュベートした後、フローサイトメトリーによって測定しました。 インターフェロン-γ (IFN-γ) を産生する T 細胞の頻度が表示されます。 統計的有意性は次のように示されます: *P < 0.05、**P < 0.01、ウィルコクソンの符号付き順位検定。

上述のように、画期的な感染はワクチン接種後最初の 42 日間に実際に起こりました。 42日目の時点で、グループ間で10件の症例が検出されましたが、用量または投与経路に依存する明らかな傾向はありませんでした（表4）。 10人の症例は症状があり、症状は軽度で、入院を必要とした症例はありませんでした。 症例の 50% は 2 回目の接種前に発生し、残りの 50% は 2 回目の接種後に発生しました。

安全性と免疫原性の評価は 12 か月間継続され、90 日、180 日、および 365 日の時点で免疫原性のサンプリングが計画されます。

NDV-HXP-S は、従来の卵ベースのインフルエンザ ウイルス生産プロセスを使用して、低コストかつ大規模に生産できます。 インフルエンザウイルスの生産能力は、世界中の高所得国だけでなく、LMIC でも利用可能です32。 さらに、動物用ワクチン製造業者は卵ベースの生産能力も備えていることが多く、これをヒト用ワクチンの適正製造基準（GMP）生産に適応させることができます。 したがって、AVX/COVID-12-HEXAPRO の開発は、新型コロナウイルスワクチンの追加投与に対する満たされていない世界的なニーズを軽減する可能性があります。 重要なのは、NDV ベクター化 SARS-CoV-2 ワクチン 31 の優れたスパイク抗原設計がさらなる利点であることです。 さらに、ここで実証されているように、NDV ベクター化 SARS-CoV-2 生ワクチンは IN ルート経由で投与できます。 ベースラインサンプルが不足し、適切に認定されたアッセイが存在しないため、粘膜免疫の評価はこの中間報告書の一部ではありませんが、鼻腔内ワクチン接種は粘膜免疫を誘導することが知られており、これが潜在的に殺菌免疫と感染の完全なブロックにつながる可能性があります。 また、インフルエンザウイルスワクチンの反応原性プロファイルと類似した好ましい反応原性プロファイル（ここおよび参考文献34に記載）により、NDVベースのワクチンはmRNAまたはアデノウイルスベクターワクチンよりも忍容性が高くなる可能性が高い40、41、42、43。 一例として、mRNA-1273 ワクチン40では、2 回目の接種後に 39.6 ℃もの発熱が報告されましたが、AVX/COVID-12-HEXAPRO では症例の報告はありませんでした。 mRNA-1273 では、同等の全身性 SoAE が中等度のみで最大 20 件観察された AVX/COVID-12-HEXAPRO と比較して、2 回目のワクチン接種後の少なくとも中用量および高用量では、中等度および重度の全身性イベントが 90% に達しました40。 %。 同様に、AVX/COVID-12-HEXAPRO の反応性は、ChAdOx1 nCoV-1943 と比較すると良好であり、全身性イベントの少なくとも 50% が中等度または重度であり、以下の患者を含めて 38 ～ 39 °C の発熱が観察されました。パラセタモール治療。

ここで我々は、生AVX/COVID-12-HEXAPROの投与が安全であり、すべての用量レベルで忍容性が高いことを実証しました。 しかし、HD ワクチンレジメンのみが、IM-IM または IN-IM 経路で投与された場合に、回復期の個人に匹敵する顕著な抗体および細胞性免疫応答を誘導しました。 細胞免疫応答は IN-IN 経路によって誘導されましたが、全身性の抗体応答はそれほど強力ではありませんでした。 IN-IN 投与後のナイーブ個体における全身反応の低下は予想されており、これらの結果は、ブタおよびラットモデルにおける生 AVX/COVID-12-HEXAPRO で得られた結果をある程度反映しています 33,35。 しかし、我々は、過去に定期的なワクチン接種を受けた個人に対するブースター用量としての IN 投与がより効果的であることを期待しており、また、強力な粘膜免疫反応が実際に感染症やウイルスに対する防御に非常に有効である可能性があることも期待しています。伝染 ; 感染。 残念ながら、この中間報告書では、ベースラインサンプルの不足と、現場での分泌型 IgA の適切に認定されたアッセイの欠如により、これらの粘膜 IgA 力価を評価できませんでした。 HD IM-IM および IN-IM ワクチン接種レジメンの強力な免疫原性と高い忍容性を考慮すると、第 II 相試験でこれら 2 つの治療法をさらに開発することが正当化されます。 IN-IM レジメンは、全身免疫と粘膜免疫の両方を誘導する可能性が高いため、特に魅力的です。 ただし、2 つの製剤を使用し、2 つの異なる経路で投与する必要があるため、その実装はより複雑になる可能性があります。 それにもかかわらず、子供など、まだ世間知らずの集団にこの戦略を実行する価値はあるかもしれません。 重要なのは、世界中の多くの地域でSARS-CoV-2の血清有病率が高く、一部の人口（高齢者、免疫抑制状態の人、医療従事者など）での追加接種の必要性を考慮すると、HDワクチン接種レジメンも確実に強化されるべきであるということである。既存の免疫を持つ個人を対象に、おそらく単回のIMまたはIN投与で評価されます。 現在、ここで報告されているデータに基づいて、1回のIMまたはIN HDワクチン接種による単回追加免疫試験がメキシコ市で進行中であり、メキシコではHD IMスキームに基づく第II/III相試験も第III相部分で開始されている。現在完全登録中です。

私たちの研究にはいくつかの限界があります。 本物の SARS-CoV-2 を用いた定量的中和アッセイは、生物学的安全性の制限により、分析時点では研究施設で実施できませんでした。 さらに、この中間解析では、懸念される変異株に対する中和活性を評価できませんでした。 評価されていない別の側面は、生体内でのウイルス排出と S 遺伝子の安定性、および誘導される抗ベクター免疫です。 これらの側面は、米国で並行して進行中の研究 (NCT05181709) で調査される予定です。 しかし、ブタでの実験データと文献に記載されているヒト以外の霊長類のデータに基づいて、ワクチンウイルスの排出は最小限に抑えられ、他の人へのワクチンウイルスの伝播はないと予想されます33,44。 さらに、生NDV-HXP-Sによって誘導される免疫応答を、不活化NDVベクター化SARS-CoV-2ワクチンによって誘導される免疫応答34、または他の認可/認可された新型コロナウイルス感染症ワクチンの投与後に観察される免疫応答と直接比較することはできなかった。 試薬と材料が入手可能になり次第、これらの追加のアッセイと直接比較を後の時点で実行する予定です。 これまでのところ、粘膜抗体の評価もできていません。 最後に、これはプラセボ対照群を含まない非ランダム化非盲検研究であり、ランダム化および二重盲検の研究デザインと比較してバイアスが発生しやすいです。

結論として、AVX/COVID-12-HEXAPRO 生ワクチンは、低頻度および低強度で用量および投与経路に著しく依存しない安全性プロファイルを有することを示します。 さらに、HD IM-IM および IN-IM ワクチン接種レジメンは免疫原性の強力な証拠を示したので、このワクチン候補のさらなる開発が正当化されます。 最後に、NDV ベクター技術は発現する抗原の急速な変化に適応しており、新たなウイルス変異体に合わせて株を変更できることに注意することが重要です。 NDV-HXP-S のベータ、デルタ、ガンマに特化したバージョンはすでに前臨床試験が行われており 45、BA.1、BA.2、BA.5、BQ.1.1、および XBB.1.5 バージョンも開発されています。

第 I 相試験 (clinicaltrials.gov #NCT04871737) は、3 つの異なるワクチン接種戦略 (0 日目と 21 日目の筋肉内ワクチン接種、0 日目の鼻腔内ワクチン接種、その後の筋肉内ワクチン接種) によって投与された NDV-HXP-S の安全性と免疫原性を評価するように設計されました。さらに、3 つの異なる用量レベル、107.0 ～ 107.49 50% 卵感染用量 (EID50、低用量 (LD))、107.5 ～ 107.99 EID50 (中用量、 MD)、および 108.0 ～ 108.49 EID50 (高用量、HD)、結果として各 10 人の参加者からなる 9 つのグループができました (表 1)。 SARS-CoV-2に対する免疫を持たない18歳から55歳までの女性と男性の参加者が登録された。 このプロトコールは、Instituto Mexicano del Segura Social (IMSS) および Laboratorio Avi-Mex, SA de CV (Avimex®) からの意見をもとに、SA de CV の ProcliniQ Investigación Clínica によって設計されました。後者はスポンサーとして iLS Clinical の統計的支援を受けています。研究、サウスカロライナ州 この研究は、臨床研究施設ホスピタル・メディカ・スルの倫理、バイオセーフティおよび研究委員会の承認後、メキシコの衛生リスクに対する保護のための連邦委員会（COFEPRIS）によって番号213300410A0063/2021で承認されました（2021年3月） -CI/CEI/CB-156) はメキシコの規制に完全に準拠し、ヘルシンキ宣言と適正臨床慣行の原則に基づいています。 免疫学的アッセイ用のサンプルは、メキシコシティの国立呼吸器疾患研究所 (INER) で処理されました。

主な結果は、9 つ​​のグループにわたる 3 つの濃度 (ウイルス力価) と 3 つの投与経路の安全性を評価することでした。 IgM および IgG の誘導、中和抗体、細胞応答、粘膜免疫 (粘膜 IgA、中和 IgA) の誘導を含む免疫原性測定は副次的結果でした。

研究対象者基準は次のとおりでした：18～55歳の成人。 初回投与前の21日以内に呼吸器疾患がないこと。 BMI が 18.0 ～ 29.0 kg/m2 (両端を含む) であること。 SARS-CoV-2感染のRT-PCR陰性。 抗SARS-CoV-2抗体の検査は陰性。 パルスオキシメトリーによる O2 飽和度 ≥92%。 胸部の通常のCTスキャン。 病歴およびスクリーニング訪問時の正常な身体検査による症状はありません。 尿検査、肝酵素、腎機能検査、コレステロールとトリグリセリド、空腹時血糖、および血液学に関する検査値が正常範囲内であること。 HBs抗原、抗HCVおよび抗HIV-1抗体の検査は陰性。 VDRL検査陰性。 正常な心電図。 妊娠の可能性のある女性の妊娠検査は陰性。 性的に活動的なボランティア全員が、研究期間中および実験用ワクチンの最後の投与後最大30日間、非常に効果的な避妊薬を使用することに同意すること。 そして、研究期間中、社会的距離を保ち、マスクを使用し、石鹸または抗菌ジェルを使用して頻繁に手を洗うというすべての参加者のコミットメント。 研究者の判断に従って、実験室での測定における制限の例外が認められました。

除外基準には、ワクチンの成分に対する過敏症またはアレルギーの病歴が含まれていました。 重度のアナフィラキシー反応の病歴; 発作の病歴; 慢性疾患または癌の病歴; 承認済みまたは実験中のワクチンによる SARS-CoV-2 に対するワクチン接種。 過去 3 か月以内に実験的介入を伴う他の研究への参加。 過去 30 日以内に他の薬物またはハーブ製剤を投与した場合。 インフルエンザワクチンを含む、過去 30 日以内に投与されたワクチン。 スクリーニング時の発熱。 過去4か月以内の輸血または血液成分輸血。 研究者の判断によると、SARS-CoV-2への曝露リスクが一般集団よりも高い、仕事、社会的交流、または娯楽に関連した定期的な活動。 薬物およびアルコールの乱用。 研究者の判断による、患者の安全および研究コンプライアンスまたはデータ解釈を妨げる可能性のある医学的または非医学的状態。

この第 I 相試験は、プラセボ対照群を使用しない非ランダム化非盲検試験として設計されました。 90 人のボランティアが、表 1 に従って登録順に 9 つの治療グループのうちの 1 つに割り当てられました。各治療グループの最初の介入は、表 2 に従って、18 人のセンチネル被験者に対して順次行われました。最初の 18 人の被験者 (S1 ～ S18) は、投与量および投与経路ごとに、1日あたり1名以下の対象で、最低ウイルス力価から最高ウイルス力価まで段階的に用量を投与する。 監視対象者の安全性データは、表 3 に従って残りの対象者への最初のワクチン投与を許可する前に、独立した安全性データ監視委員会 (SDMC) によって評価され、その後、対象者が順次登録されました。SDMC はまた、らは、初回投与後の全コホートの安全性データを、初回投与後21日目に登録された19人目の被験者（センチネルグループ外では最初）に2回目の投与を行う前に評価した。

スクリーニング時に SARS-CoV-2 の PCR 検査および IgG/IgM 検査で陰性結果を報告した被験者の 1 人とは乖離があり、そのため臨床試験に登録され、1 月に最初の筋肉内ワクチン投与 (0 日目) を受けました。低用量（LD）グループ。 しかし、ワクチン投与後の抗スパイク抗体のその後の検査では、低いながらも陽性の抗体レベルが示されました（148.8 AU/mL、Elecsys® Anti-SARS-CoV-2 S、Roche Diagnostics）。 研究者らはこの症例を検討し、被験者の安全性が危険にさらされておらず、被験者が属する年齢層に合わせたワクチン接種が研究の時点で行われていたため、研究に留まることが被験者にとって最善の利益になると考えた。メキシコの国家予防接種プログラムでは利用できません。 この決定は、ボランティアの安全を適切に監視するという倫理的義務とも一致します。 被験者はスポンサーの許可を得て研究への参加を継続することに同意した。 安全性データは安全性分析に含まれていましたが、この被験者からの免疫原性データは免疫原性評価には考慮されませんでした。

最初の用量を鼻腔内(IN)に投与した被験者については、投与経路を変更することによって2回目の用量を投与した。 最初の被験者にはＩＮ経路で２回目の投与が行われ、続いて２番目の被験者にはＩＭ経路で投与された。 この交代は、表 1 に従って、IN/IN および IN/IM グループが各用量レベルで投与されるまで続きました。IM を介して最初の投与を受けたすべての被験者は、対応する IM/IM を完了するために、IM を介して 2 回目の投与も受けました。グループ。

このプロトコルに関する追加の状況として、この研究はメキシコ市での B.1.617.2 (デルタ) 亜種の出現によって引き起こされたメキシコでの COVID-19 の波とほぼ同時に実施されたことを強調することが重要です46。 表 4 に報告されているように、参加者の一部が 1 回目と 2 回目の投与の間、または 2 回目の投与後に感染したため、この状況は臨床試験に影響を与えました。

上記によれば、安全性評価の参加者合計 N は 91 名であり、免疫原性評価の場合、感染症に罹患した被験者（表 4 を参照）は分析から除外され、そのデータは分析対象外であるため、N はグループごとに変動しました。免疫分析の数値。

前述したように、AVX/COVID-12-HEXAPRO (パトリア) は、NDV28、29、30 の LaSota ワクチン株をベースとしたニューカッスル病ウイルス (NDV) ベースの SARS-CoV-2 ワクチンです。 これは、6 つのプロリン変異と多塩基切断部位の欠失を含む、SARS-CoV-2 のスパイクタンパク質のバージョンを発現するように設計されており、安定した融合前の立体構造にスパイクを維持しています 31。 さらに、ニューカッスル病ウイルス粒子への最適な組み込みを確実にするために、SARS-CoV-2 スパイクの細胞外ドメインが NDV 融合タンパク質の膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに移植されました。 このワクチンは報告されているように入手され28、29、30、33、メキシコシティのLaboratorio Avi-Mex, SA de CVのCOFEPRIS承認施設で適正製造基準に従って製造されました。 ワクチンは、上記のように、アジュバントを使用せずに、用量あたり 3 つの異なるウイルス力価 (LD、MD、HD) で製剤化されました。 筋肉内（IM）投与の場合、三角筋への単回注射として投与するために、対応するウイルス力価が 0.5 mL に含まれる単回用量バイアルに製剤化されました。 鼻腔内 (IN) 投与の場合、各鼻孔に 0.1 mL 投与するために、対応するウイルス力価を含む 0.2 mL 溶液として単回用量バイアルに製剤化されました。 記載どおりに製剤化したワクチンは冷蔵（4℃）で保管しました。

0.5 mL の筋肉内投与は通常の注射器と針を介して投与され、0.2 mL の鼻腔内経路では、代わりに注射器に接続された鼻噴霧器デバイス (MAD Nasal™ 鼻腔内粘膜霧化デバイス) が使用されました。

この研究はメキシコシティのメディカ・スル病院で実施された。 COFEPRIS の承認に従い、各参加者から書面によるインフォームドコンセントを取得し、12 か月間自発的に研究に参加しました。これには、11 回の現場訪問と、最初の訪問日に従ってスケジュールされた少なくとも 6 回のフォローアップ電話が含まれます。

ワクチン接種の3日前にスクリーニング訪問が実施され、各参加者は完全な病歴と検査を受けました。 過去 30 日以内に受け取ったすべてのワクチンと薬の記録、SARS-CoV-2 に感染するリスクが高い毎日の活動などの病歴が取得されました。 身体検査には、バイタルサイン (血圧、心拍数、呼吸数、体温)、酸素飽和度、体重、身長の測定が含まれます。 スクリーニング訪問では、参加者は尿と血液検査、血液学、血球数、腎臓と肝機能検査、血中脂質、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型およびC型肝炎ウイルス、梅毒の検査、妊娠検査も受けた。妊娠の可能性のある女性の場合、心電図、胸部CTスキャン。 さらに、以前の感染または活動中の感染が除外基準の一部であったため、参加者は新型コロナウイルス感染症検査（核酸 GeneFinderTM COVID-19 Plus RealAmpKit、および上記の抗体）を受けました。 適格性に関する詳細は、治験計画書 (補足付録 1) に記載されています。

適格な被験者が登録され、そのグループに対応する最初のワクチン用量が投与され、基礎来院時（D0）に患者日記が与えられました。 各用量の投与前と投与後90分にバイタルサインを測定した。 その期間中、被験者は現場で観察されました。 さらに、安全性データを収集するために 1 日目から 6 日目まで毎日電話インタビューが行われ、参加者は初回投与 (D0) 後の 7 日目 (D7) に現場に戻り、その後 14、21、28 日目に予定通り訪問しました。すべての現場訪問には、バイタルサイン、体重の測定、および肥満指数 (BMI) の測定が含まれます。 7日目から90日目までの訪問には安全検査機関も含まれており、異常はその性質に応じて有害事象として報告された。 試験はまだ進行中であるため、90 日目、180 日目、および 365 日目の訪問のデータはまだ入手できません。

14、21、28、42、90、180、および 365 日目の来院には、IgM-IgG-IgA 抗体、中和抗体、および T 細胞応答のための採血が含まれます。 さらに、少なくとも 1 回の IN 投与を受けた被験者は、同じ日に唾液と鼻腔スワブのサンプルも提供しました。 研究プロトコールによれば、過去に感染がなく、特異的抗体は陰性である可能性が高いため、唾液と鼻水の基礎サンプルは収集されなかった。

AVX/COVID-12-HEXAPRO の 2 回目の投与前に PCR 検査も実施されました。 上述のように、SARS-CoV-2 感染陽性の参加者は安全性評価の対象とされましたが、免疫原性分析からは除外されました。

有害事象は標準化された用語 (MedDRA) に基づいて文書化され、ICH/E6R2 適正臨床基準の定義に従って有害事象 (AE) および重篤な有害事象 (SAE) として分類されました。 誘発型有害事象（SoAE）は、ワクチン接種後7日以内に出現し、注射または鼻腔内投与に関連する場合（炎症、発赤、局所的な体温上昇、かゆみ、微熱）「局所的」に分類されるものとしてプロトコールで定義されています。 ）または「全身性」、または新型コロナウイルス感染症（発熱、悪寒、咳、呼吸困難、筋肉痛または関節痛、頭痛、嗅覚障害、味覚異常、嚥下痛、鼻づまりまたは鼻汁、吐き気または嘔吐、下痢または疲労）に関連した症状。

AE、SAE、SoAE の数とパーセンテージは、ワクチン投与ごとに記録されました。 SoAE はワクチン接種に関連していると考えられ、各ワクチン接種の 7 日後に評価されましたが、AE はワクチン接種の 21 日後に評価されました。 AE 強度は一般に、プロトコールに従って、低い、軽度、または重度として記録されました。 臨床検査または身体検査における臨床的に関連する異常はグループごとに記録され、ワクチンの用量および投与経路と関連付けられました。

同グループによると、血液サンプル、鼻滲出液、唾液サンプルは臨床研究現場で上記のように採取され、室温でINERに輸送された。 血液サンプルは静脈穿刺から 2 時間半以内に処理されました。 生物学的サンプルは、最初のワクチン接種の前と、最初のワクチン接種から 14、21、28、および 42 日後に採取されました。

標準的な手順を使用して静脈血を採取し、分離管 (SST BD バキュテナー チューブ、フランクリン レイクス、ニュージャージー州、米国) に収集しました。 バキュテナーチューブを６２０×ｇで１０分間遠心分離し（遠心分離機：Ｒｏｔａｎｔａ ４６０Ｒ；ローター：５６２４、Ｈｅｔｔｉｃｈ、Ｔｕｔｔｌｉｎｇｅｎ ＤＥ）、血清を分離した。 次に、血清をチューブの上部から取り出し、等分し、使用するまで -20 °C で保存しました。

リアルタイム逆転写 PCR (RT- PCR）は、通常の活動を再開した日に回復後に収集され、技術の検証のための陽性対照として使用され、2014年から2018年（パンデミック前）の間に採取された健康な個人からの血清サンプルは、技術の検証のみのための陰性対照として使用されました（ INER 承認プロトコル番号 B20-21 および B22-12)。 回復期血清サンプルは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のさまざまな兆候や症状（発熱、咳、喉の痛み、頭痛、筋肉痛、味覚と嗅覚の喪失、呼吸困難、または胸部画像異常）のいずれかを呈する軽度から中等度の病気の個人から収集されました。臨床評価中の下気道疾患の証拠。 十分な量が利用可能な 51 個のサンプルのうち 15 個を力価比較に使用しました。

すべての血液サンプルと血液製剤、鼻滲出液、および唾液は、適切な個人用保護具と安全予防措置を使用し、INER 施設内バイオセーフティ委員会によって承認された処理プロトコルを使用して、BSL-2 研究室で処理されました。

静脈血をヘパリンナトリウムチューブ（BD バキュテナーチューブ、フランクリンレイクス、ニュージャージー州、米国）に採取し、スパイクタンパク質の S1 サブユニット 0.99 μg/mL（RayBiotech、Peachtree）で全血を刺激するために 2 時間半以内に 1:1 に希釈しました。 Corners, GA) 抗 CD28/CD49d (BD, San Jose CA) の存在下、37 °C、5% CO2 で 18 時間 20 分間。

血清サンプル中の S1 特異的 IgG は、EuroImmun の 2 つの市販キットを使用し、メーカーの指示に従い、分析装置 (Euroimmun AG、リューベック、ドイツ) を使用して測定しました。 血清サンプルを 1:100 に希釈し、100 μL のサンプル、キャリブレーター、ネガティブおよびポジティブコントロールを各ウェルに加え、37 °C で 60 分間インキュベートしました。 このステップの後に、ウェル当たり300μLの洗浄緩衝液を使用して3回洗浄した。 次に、ペルオキシダーゼで標識した抗ヒト IgG 100 μL を添加し、IgG 検出のために 37 °C で 30 分間インキュベートしました。 続いてプレートを洗浄した後、100μLの基質溶液を添加した。 室温で３０分間インキュベートした後、１００μＬの停止溶液を添加し、停止溶液の添加後３０分以内に分析装置（ＥｕｒｏＩｍｍｕｎ）で４５０ｎｍで光学密度（ＯＤ）を読み取った。 結果はサンプルの消光とキャリブレーターの消光の比として報告され、1.1 を超える比は陽性とみなされました 47。 血清分析では、2 倍段階希釈を上記のように処理し、比 > 1.1 を与える最も希釈された血清濃度としてエンドポイント力価を計算しました。 検出限界は 1:100 でした。 検出限界未満の活性を有するサンプルには、グラフ作成のために力価 1:50 が割り当てられました。 複数のプレートに流したサンプルは、メーカーが提供するキャリブレーター溶液を使用してキャリブレーションされました。

スパイク受容体結合ドメイン (RBD) とアンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) 受容体間の相互作用をブロックする抗体の存在を確認するために、受容体結合ドメイン (RBD) とアンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) の相互作用を使用しました。阻害アッセイ (RAIA)。 使用されたセットアップは、タンパク質ベースの代替中和アッセイである GenScript の市販アッセイでした。 サンプルはメーカーの指示に従って分析されました (GenScript バージョン RUO 3.0 アップデート 01/02/2021)。 簡単に説明すると、サンプルとコントロールをキットサンプルバッファーで 1:10 に希釈し、西洋わさびペルオキシダーゼ (HRP) 結合組換え SARS-CoV-2 RBD フラグメント (HRP-RBD) と 1:1 で混合し、37 °C で 30 分間インキュベートしました。循環抗体の HRP-RBD への結合を可能にします。 次いで、この混合物を、ヒトACE2タンパク質で予めコーティングされた捕捉プレートに加えた。 未結合の HRP-RBD、および非中和抗体に結合した HRP-RBD はプレート上に捕捉されましたが、循環中和抗体 -HRP-RBD 複合体は上清に残り、洗浄中に除去されます。 次いで、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)溶液を添加した。 停止溶液を添加することによって反応を停止し、Analyzer 1 (EuroImmun) を使用してプレートを 450 nm で読み取った。 サンプルの吸光度は、RBD-ACE2 相互作用の遮断と逆相関します。 結果は阻害のパーセンテージ (%) として表され、30% 阻害がカットオフとして使用されました 38。

1:1 に希釈した全血を、抗抗原の存在下、スパイクタンパク質の S1 サブユニット (RayBiotech、ジョージア州ピーチツリー コーナーズ) 0.99 μg/mL を含む Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 培地 (Lonza、メリーランド州ウォーカーズビル、Lonza) で刺激しました。 CD28/CD49d (BD、カリフォルニア州サンノゼ)、37 °C、5% CO2 で 18 時間 20 分。 GolgiStop (BD、カリフォルニア州サンノゼ) を添加し、サンプルをさらに 4 時間培養しました。 この組換え S1 タンパク質は、予備実験でテストされた 3 つの異なるスパイクタンパク質から選択されました。 重複するペプチドは現地では入手できませんでした。 培地をネガティブコントロールとして使用し、10μg/mLのフィトヘマグルチニン(PHA、Sigma-Aldrich)をポジティブコントロールとして使用した。 サンプルを Ca2+ および Mg2+ を含まないリン酸緩衝生理食塩水 (PBS) (Lonza) で洗浄し、633 または 635 nm 励起の Live/Dead 近赤外死細胞染色キット (Invitrogen、オレゴン州ユージーン) で室温で 15 分間染色しました。暗闇で。 次に、赤血球 (RBC) を RBC 溶解バッファー (BD) で 10 分間溶解し、その後、1% ウシ胎児血清 (FBS) および 0.1% NaN3 を補充した Ca2+ および Mg2+ を含まない染色バッファー PBS で洗浄ステップを行いました。 細胞表面染色は、染色バッファー中の抗ヒト CD3、CD4、および CD8 抗体のカクテルを使用して、室温、暗所で 15 分間実行しました。 染色バッファーによる追加の洗浄ステップの後、細胞を固定し、メーカーの指示に従って BD Cytofix/Cytoperm を使用してさらに透過処理しました。 細胞内染色は、抗ヒトIFN-γ抗体を使用してCytopermで室温、暗所で30分間実施した。 細胞をBD Perm/Washバッファーで洗浄し、さらにPBSに再懸濁しました。 細胞は、取得および分析まで暗所で 4 °C に保管されました。 未染色および蛍光マイナス 1 (FMO) コントロールが含まれていました。 フローサイトメトリーアッセイで使用される抗体の詳細は補足表 1 にリストされており、残りの試薬は補足表 2 にリストされています。 前方散乱光 (FSC) と側方散乱光 (SSC) におけるリンパ球領域の少なくとも 200,000 のイベント) 散布図は、蛍光活性化セルソーター (FACS) Aria II (BD) で取得されました。 分析はFACS Diva 8.0を使用して実行されました。 SARS-CoV-2 抗原特異的サイトカイン産生 CD3+、CD4+、または CD8+ 細胞の同定に適用されるゲートは、FMO コントロールを使用して定義され、検出限界 (LOD) に使用されました48。 このアッセイにおける陽性反応は、時点間の統計的に有意な差として定義されます。

研究の主な結果は次のように確立されました。

ニューカッスル病ウイルス（rNDV）に基づく SARS-CoV-2 に対する組換えワクチンの 3 つの濃度（107.0 ～ 7.49、107.5 ～ 7.99、108.0 ～ 8.49 EID50%/回）の筋肉内 2 回、鼻腔内 2 回投与の安全性を評価するため、または健康なボランティアでは鼻腔内に続いて筋肉内に投与

ニューカッスル病ウイルス（rNDV）に基づくSARS-CoV-2に対する組換えワクチンの3つの濃度（107.0～7.49、107.5～7.99、108.0～8.49 EID50%/回）の免疫原性を筋肉内2回、鼻腔内2回投与した場合の免疫原性を評価するには、または健康なボランティアでは鼻腔内に続いて筋肉内に投与

ニューカッスル病ウイルス（rNDV）に基づくSARS-CoV-2に対する組換えワクチンの3つの濃度（107.0～7.49、107.5～7.99、108.0～8.49 EID50%/用量）の鼻粘膜体液性免疫を評価する。

この原稿は、初期の安全性データと、抗体および T 細胞ベースの免疫を阻害する結合および ACE2/RBD 相互作用に焦点を当てた中間解析について説明します。 他の読み出しについては、将来の出版物で説明されます。

中間分析は、21、28、42日目、および6か月後と12か月後（研究終了）に予定されました。 このレポートには、42 日目までに得られたデータが含まれています。連続変数の場合は、一元配置分散分析とスチューデントの t 検定が使用され、離散 (カウント) 変数の場合はノンパラメトリック検定が使用されました。 安全性エンドポイントは頻度 (%) として表されました。 このレポートでは、サンプルはまださらなる分析が行われていないため、すべての分析は説明のみであり、ここで報告される結果は本質的に暫定的なものです。 IgG力価は、グループごとに、0日（基礎）、14日、21日、28日、および42日における95％CIの幾何平均力価（GMT）として報告されます。対数変換された抗体力価については、フリードマン検定またはウィルコクソン順位和検定が使用されました。非正規分布データについては、グループ間の有意性をペアにし、差異を 95% CI で評価しました。 14、21、28、42、90、および180日目、および12か月後に95％CIでIgG、IgM、およびIgAの力価が所定のパラメーターを超える被験者の割合も、検査完了後に分析されます。研究。 基礎力価に対する血清変換率は、ELISA によって決定され、RBD 間の相互作用を阻害する循環抗体の能力を評価するために、SARS-CoV-2 のスパイクタンパク質に対する特異的抗体の力価が検出された被験者の割合としても決定されました。そしてACE2。 T 細胞媒介反応は、陽性反応者の割合として評価されました。 完全な統計分析の詳細は治験計画書 (補足付録 1) に記載されており、すべての手順が完了した時点で完全に実行されます。

この臨床研究の資金は国家科学技術評議会（CONACYT、メキシコ）から提供されたが、製造とワクチン製品の供給はすべてアビメックスのみが資金提供した。 CONACYT は試験計画には参加しなかったが、試験計画を評価し、公衆衛生に関する研究、開発、イノベーションに関する国家委員会を通じてプロジェクトを承認した。 資金は Avimex によって管理され、すべての臨床検査、臨床現場、臨床専門家への支払いに使用されました。 CONACYT はまた、研究を促進するために、特定の物資の特定、購入、輸入、およびメキシコ連邦政府の他の機関とのコミュニケーションを促進しました。

この研究で検査されたサンプルは、数量が限られた独自の臨床試験サンプルであり、共有することはできません。

研究デザインの詳細については、この記事にリンクされている Nature Research レポートの概要をご覧ください。

この研究の結果を裏付けるデータは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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メキシコ政府はCONACYTを通じてパトリアを支援しています。 技術開発・協力・イノベーション担当の局長と副局長はそれぞれ、博士。 Maria Elena Alvarez-Buylla Roces 氏と Delia Aideé Orozco Hernandez 氏は、治験デザインの承認、評価、進捗状況だけでなく、施設間の連携と議事進行、委員会の評価、衛生設備の整備、監督の全体的な円滑化に直接責任を負っています。 私たちはさらに、メキシコ国立自治大学 (UNAM) およびメキシコ社会保障研究所 (IMSS) 内のさまざまなチームからの広範な支援に感謝します。 SA de CVのAvi-Mex Laboratoryからは、以下の方々の運営上のサポートに感謝いたします: Bernardo Lozano Alcantara、Carlos Woolfolk Frias、Leticia Espinosa Gervasio、Rodrigo Yebra Reyes、Vanessa Escamilla Jimenez、Juan Pablo Robles Alvarez、Aviran Almazanグティエレス、オーロラ・ベサベ・グティエレス・バルデラス、メルレン・ブロンド・ディアス、グアダルーペ・アギラール・ラファエル。 iner からは、次の方々の技術サポートに感謝します: Liliana Figueroa Hernandez、Francisco Cruz Flores、Lizeth García Cisneros、Clautt Hernandez Lázaro、María Angélica Velázez、Jedrigozer romdrozero Romrozero Romrozero romdrozero romdrozal Thiao Soriano Herniano Hernández、Horacio Zamudio Table、Milton孫のポンセ。 ProcliniQ からは、Enrique Camacho-Mezquita 氏、Juan Francisco Galan-Herrera 氏、Mariana Lopez-Martinez 氏のサポートに感謝いたします。 PP の給与の一部は、NIH (インフルエンザ研究対応センター、75N93021C00014)、米国 NIAID 助成金 (P01 AI097092-07)、および米国 NIAID 助成金 (R01 AI145870-03) によって資金提供されました。契約 75N93019C00051 およびからの助成金です。シナイ山への匿名の慈善家。 このプロジェクトの準備に使用される試薬の設計と生成は、インフルエンザ研究対応センター (75N93021C00014) および共同インフルエンザ ワクチン イノベーション センター (75N93019C00051) によって支援されました。 著者らは博士に感謝します。 Randy Albrecht 氏、マウント サイナイのアイカーン医科大学でニューカッスル病ウイルス ベクターの輸出入管理を担当。 資金は Avimex と CONACYT によって提供されました。

大学健康研究プログラム (PUIS)、メキシコ国立自治大学 (UNAM) 医学部、大学プログラム棟、上階。 科学研究回路 S/N Ciudad Universitaria、メキシコシティ、CP 04510、メキシコ

サミュエル・ポンセ・ド・レオン

結核免疫生物学研究所、国立呼吸器疾患研究所 (INER)、Ismael Cossio Villegas、Calzada de Tlalpan 4502、Section XVI、CP 14080、トラルパン、メキシコ

マーサ・トーレス、クラウディア・カランツァ、ローラ・E・カレート＝ビナーギ

国立医科学・栄養研究所感染症部門「サルバドール・ズビラン」、バスコ・デ・キロガ15、ベリサリオ・ドミンゲス、セクションXVI、14080、トラルパン、メキシコ

ルイス・エンリケ・ソト＝ラミレス＆フアン・ホセ・カルバ

感染症および疫学監視部門、Hospital Médica Sur、SAB de CV、Puente de Piedra 150、Toriello Guerra、14050、トラルパン、メキシコ

ルイス・エンリケ・ソト＝ラミレス

国立呼吸器疾患研究所 (INER)、Ismael Cossio Villegas、Calzada de Tlalpan 4502、Section XVI、CP 14080、トラルパン、メキシコ

パトリシオ・サンティリャン＝ドハティ

ProcliniQ Investigación Clínica、SA de CV、Renato Leduc 155 (Xontepec 91)、Toriello Guerra、14050、トラルパン、メキシコ

ドーラ・ユージニア・カランザ・サラザール

微生物学部、アイカーン医科大学マウントサイナイ校、1 Gustave L. Levy Pl、ニューヨーク、ニューヨーク、10029、米国

ジョン・マヌエル・カレーノ、川端久明、イレーネ・ゴンザレス＝ドミンゲス、ホセ・ルイス・マルティネス＝ゲバラ、ウェイナ・サン、ピーター・パレス、アドルフ・ガルシア＝テーラー、フロリアン・クラマー

微生物研究部、国立呼吸器疾患研究所 (INER)、Ismael Cossio Villegas、Calzada de Tlalpan 4502、Section XVI、CP 14080、Tlalpan、メキシコ

エスメラルダ・フアレス

Avi-Mex Laboratory、SA of CV (Avimex)、Corn 18、Emerald Farms、CP 09810、Iztapalapa、CDMX、メキシコ

ルイス・ラミレス＝マルティネス、ジョルジーナ・ピース・デ・ラ・ローズ、ロザリア・ビゲラス＝モレノ、オスカル・ロハス＝マルティネス、アレハンドロ・スアレス＝マルティネス、グスタボ・ペラルタ＝サンチェス、ダビド・サルファティ＝ミズラヒ、エルネスト・ソト＝プリアンテ、フェリパ・カストロ＝ペラルタ、ベルナルド・ロサノ＝デュベルナルド

iLS Clinical Research、SC (iLS)、Matias Romero 102 - 205 Del Valle、Benito Juárez、CP 03100、CDMX、メキシコ

アレクサンダー・オルティス＝スターン

メキシコ国立自治大学（UNAM）医学部、微生物分子免疫学プログラム、Av. Universidad 3000、Circuito Interior S/N。 ユニバーシティ シティ、コヨアカン、CP.04510、メキシコ

ヨランダ・ロペス・ビダル

グアナファト大学医学部、20 de Enero 929、CP 37000、レオン・グアナファト、メキシコ

アレハンドロ・E・マシアス

国家科学技術評議会 (CONACYT) 技術開発・連携・イノベーション副総局、Insurgentes Sur 1582、Crédito Constructor、CP 03940、Benito Juárez、CDMX、メキシコ

ヘスス・トーレス＝フローレス

Mextrategy コンサルタント、SAS de CV (Mextrategy)、Insurgentes Sur 1079 P7-127、クリスマスイブ、CP 03720、CDMX、メキシコ

エクトル・エリアス・チャゴヤ＝コルテス

免疫化学医学研究ユニットシグロ XXI 国立医療センターの専門病院。 メキシコ社会保障研究所 (IMSS), Av. Cuauhtémoc 330, Doctores, CP 06720, Benito Juárez, CDMX, Mexico

コンスタンティノ・ロペス＝マシアス

医学部、アイカーン医科大学マウントサイナイ校、1 Gustave L. Levy Pl、ニューヨーク、ニューヨーク、10029、米国

ピーター・パレーゼ & アドルフォ・ガルシア＝サストレ

Global Health and Emerging Pathogens Institute、Icahn School of Medicine at Mount Sinai、1 Gustave L. Levy Pl、ニューヨーク、ニューヨーク、10029、米国

アドルフォ・ガルシア・サストレ

The Tisch Cancer Institute、Icahn School of Medicine at Mount Sinai、1 Gustave L. Levy Pl、ニューヨーク、ニューヨーク、10029、米国

アドルフォ・ガルシア・サストレ

病理学、分子および細胞ベースの医学、マウントサイナイのアイカーン医科大学、1 Gustave L. Levy Pl、ニューヨーク、ニューヨーク、10029、米国

アドルフォ・ガルシア＝サストレ & フロリアン・クラマー

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SPdL、MT、LESR、JJC、PS-D.、DEC-S.、CC、EJ、LEC-B.、AO-S.、YL-V.、AEM、JT-F. そしてCL-M。 臨床試験を計画し、データを分析しました。 LR-M.、GP-DlR、RV-M.、OR-M.、AS-M.、GP-S.、DS-M.、ES-P.、HEC-C.、FC-P.、およびBL-D. 生成されたGMPワクチンウイルス。 IG-D.、JLM-G.、WS、PP、AG-S。 オリジナルの構築物を開発し、補助的な前臨床研究を実施しました。 JMC、HK、FK が数値を作成しました。 FKが原稿を書きました。 著者全員が原稿を読んで編集しました。

アドルフォ・ガルシア=サストレ、フロリアン・クラマー、またはベルナルド・ロサーノ=デュベルナールへの通信。

PP は、米国 NIAID (Centers of Excellence for Influenza Research and Response 75N93021C00014、P01 AI097092-07、R01 AI145870-03) からの財政支援を報告しています。 AGS は、米国 NIAID からの財政支援を報告しています (インフルエンザ研究対応センター 75N93021C00014、共同インフルエンザ ワクチン イノベーション センター契約 75N93019C00051)。 FKは、米国NIAID（共同インフルエンザワクチンイノベーションセンター契約75N93019C00051、インフルエンザ研究監視センター契約HHSN272201400008C）、JPB財団、オープン慈善プロジェクト（研究助成金2020-215611、5384）からの財政支援を報告している。米国 NCI (契約 75N91019D00024、業務命令 75N91020F00003); 彼はまた、過去 2 年間にロイヤルティ (Avimex)、コンサルティング料 (Pfizer、Seqirus、Third Rock Ventures、Avimex)、および学術講演の支払いも受け取っています。 この研究で投与されたNDVコンストラクトは、WS、PP、AGS、FKを含むマウント・アイカーン医科大学の教員によって開発された。マウント・シナイ大学は、SARS-CoV-2血清学的アッセイおよびNDVベースのアッセイに関連する特許出願を提出している。 SARS-CoV-2 ワクチン。 大学とその教員の発明者は経済的に利益を得る可能性がある。 この研究で使用された生ワクチンはアビメックスのメンバーによって開発され、アビメックスはマウント・サイナイおよびCONACYTに特許出願を行った。 MT、DS-M.、ESP、CRL-M.、HEC-C.、FC-P.、GP-DLR、および BL-D。 少なくとも 1 つの特許出願の発明者として指名されている。 臨床研究はすべてメキシコで実施された。 マウント・シナイは臨床研究では何の役割も持たず、図を作成して原稿を書くために必要なデータにのみアクセスできました。 残りの参加者は、対応する機関の職員です。 SPdL、JJC、PS-D.、YL-V.、および AM はこの研究に無償で貢献しており、競合する利益はないと宣言しています。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

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転載と許可

ポンセ・デ・レオン、S.、トーレス、M.、ソト・ラミレス、LE 他暫定的な安全性と免疫原性は、メキシコでのNDVベースの新型コロナウイルス感染症ワクチン第I相試験から得られた。 npj ワクチン 8、67 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41541-023-00662-6

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受信日: 2022 年 2 月 12 日

受理日: 2023 年 4 月 14 日

公開日: 2023 年 5 月 10 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-023-00662-6

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